Der Roman schildert das Schicksal einer Reihe von afroamerikanischen Sklaven und ihrer jeweiligen Besitzer in den vierziger Jahren des 19. Jahrhunderts in den Vereinigten Staaten von Amerika. Die Titelfigur 'Onkel Tom' ist ein Sklave in Kentucky, der von seinem Besitzer Mr. Shelby aus Finanznot verkauft wird und nach dem überraschenden Tod seines zweiten Herrn, der ihn freilassen wollte, in die Hände eines brutalen Plantagenbesitzers gerät, der ihn zu Tode misshandelt, da er sich nicht beugt und seinen Idealen treu bleibt. Mr. Shelbys Sohn George versucht nach dem Tod seines Vaters vergeblich, das Tom gegebene Versprechen, ihn zurückzukaufen, einzulösen, kann ihn aber nur begraben, mit dem Versprechen gut für seine Familie zu sorgen. Daraufhin lässt er seine Sklaven frei, um sie gegen Bezahlung in seinen Dienst zu nehmen.